Blue Seed está basado -muuuy a grandes rasgos- en la épica mitológica del Ciclo de Izumo, que narra el enfrentamiento del Dios Susano-Oh con la serpiente de ocho cabezas Yamata no Orochi, criatura que fue representado hasta el hartazgo en mogollón de mangas distintos y que aquí tiene una nueva versión para tiempos modernos.
Momiji Fujimiya es una estudiante de instituto normal y corriente (en realidad, es la reencarnación de una deidad y vive en un templo, así que más bien es todo lo contrario, pero ya sabemos cómo varían los parámetros de normalidad en estos mangas) que un día es atacada por un hombre de ojos gatunos, pelo verdoso, y unas magatamas (las "semillas azules" del título) en las manos, que no para de llamarle Kushinada a la vez que intenta matarla. Momiji se salva por los pelos gracias a la intervención de un grupo gubernamental que ahuyenta al tipo a tiros.
Confundida e intrigada, Momiji busca de dónde le suena el nombre "Kushinada" y descubre que se refiere a una antigua princesa mitológica cuya sangre tiene el poder de detener a unos monstruos llamados Aragami ("deidades furiosas") de quien ella sería la reencarnación, y que será el botín de dos equipos rivales que buscarán sacrificarla o protegerla según sus propósitos. Poco después, la ataca uno de estos aragami y vuelve a entrar en escena Kusanagi, el tipo de las magatama, ¡pero esta vez buscando protegerla, ya que es un ex aragami en busca de venganza!
Cuando uno de los monstruos la atraviesa en el pecho, Momiji incorpora la magatama a su cuerpo, y a partir de entonces tiene el poder de percibir estos monstruos y presencias macabras. Así, Momiji, Kusanagi y el TAC (Terrestrial Administration Center) deberán forjar una alianza para impedir que las fuerzas del mal consigan resucitar a sus deidades y manden a tomar por culo a la humanidad y sus miles de años contaminando el planeta. Más tarde, vendrán surgiendo amigos y rivales, una hermana gemela que quizás no esté tan muerte como se creía, amenazas cada vez más peores y demás elementos sorpresa que se baten y explotan en unas cientos de páginas, además de una historia corta a modo de extra.